Game thủ sẽ vào vai Nick Reyes (Brian Bloom thủ vai), thuyền trưởng của chiến hạm bay Retribution, từng là phi công Tier-1 của Special Combat Air Recon (SCAR) – Lực lượng không chiến đặc biệt thuộc SATO.

Reyes sẽ có nhiệm vụ đẩy lui cuộc tấn công của SDF vào Trái Đất, đồng thời truy quét toàn bộ lực lượng của chúng trên khắp các hành tinh thuộc HMT bằng cách sử dụng các phản lực cơ không gian được gọi là Jackal.

Nora Salter và E3N "Ethan"

Hỗ trợ cho Reyes gồm rất nhiều nhân vật khác gồm: Đô đốc Raines (John Marshall Jones), binh nhì Kashima (Eric Ladin), Trung úy Nora Salter (Jamie Gray Hyder), Trung sĩ thủy quân lục chiến SATO Omar (David Harewood), hạ sĩ Brooks (Jason Barry) và E3N "Ethan" – Robot Metal 1 được giới thiệu là trợ lý của Raines (Jeffrey Nordling).

Salen Kotch

Đối mặt với Reyes và đội của anh, phía bên kia chiến tuyến là chỉ huy của chiến hạm Olympus Mons, lãnh đạo của SDF, chuẩn đô đốc Salen Kotch (Kit Harington – Jon Snow của Game of Thrones thủ vai).

Conor McGregor – võ sĩ UFC có một vai Cameo trong hàng ngũ SDF là chỉ huy Bradley Fillion. Trong khi đó, tay đua công thức 1 Lewis Hamilton cũng xuất hiện dưới vai trò là sĩ quan kĩ thuật điện, Carl Hamilton trên chiến hạm Retribution.

Infinite Warfare cũng đưa một vị tướng người Việt có tên Khoa Le vào vai tướng lĩnh của SDF nhưng không hiện rõ mặt mà chỉ được biết qua tên phi thuyền và trên bảng Most Wanted của chiến hạm Retribution.